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昆明植物所在托品烷生物堿的生物合成研究中取得重要進展

文章來源:植物化學與西部植物資源持續利用國家重點實驗室  |  發布時間:2019-09-09  |  作者:黃建萍  |  瀏覽次數:  |  【打印】 【關閉

 

  托品烷生物堿(tropane alkaloids)是指一類在結構上含有由吡咯環和哌啶環駢合而成的托品烷基本骨架的生物堿,是具有悠久歷史和重要藥用價值的植物源天然產物。現存古代醫學典籍表明,以托品烷生物堿——莨菪堿和東莨菪堿為藥效基礎的茄科植物,如曼陀羅(Datura stramonium)和顛茄(Atropa belladonna),在全世界已經有近兩千年的藥用歷史。目前,莨菪堿和東莨菪堿是臨床上廣泛使用的毒蕈堿型乙酰膽堿拮抗劑,用于鎮痛、麻醉、止痙攣、抗暈動、帕金森癥治療等,具有很大市場需求。 

  近百年來的基于同位素標記實驗的生物合成研究表明,來源于鳥氨酸的N-甲基吡咯啉陽離子(1)和兩分子的乙酰單元構成了托品烷基本骨架。然而一直以來,植物體中催化N-甲基吡咯啉陽離子和乙酰單元縮合形成托品烷生物堿基本骨架的酶學機制還未見報道。托品烷生物堿的生物合成研究被相關的科學家形容為一個世紀以來還未被解決的科學問題(Nat Prod Rep 2001, 18, 494)。 

  近期,中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續利用國家重點實驗室天然藥物化學前沿交叉團隊黃勝雄研究組與中國科學院分子植物科學卓越創新中心張余課題組合作,以茄科產莨菪堿和東莨菪堿的代表植物——山莨菪屬三分三(Anisodus acutangulus)、顛茄屬顛茄、曼陀羅屬曼陀羅為研究材料,利用轉錄組種內差異表達和種間同源基因分析,發現了這三個植物中的三個III型聚酮合酶,并驗證其能催化N-甲基吡咯啉陽離子(1)與丙二酰輔酶A縮合形成托品烷生物堿生物合成的關鍵中間體2。進一步通過蛋白晶體結構的研究(圖1)及體外酶促反應發現這三個III型聚酮合酶利用兩分子的丙二酰輔酶A高效合成了活性的三羰基戊二酸中間體5。該中間體5能與N-甲基吡咯啉陽離子(1)自發的發生Mannich縮合,進而形成托品烷骨架生物合成的消旋中間體2。該研究不僅解決了托品烷生物堿生物合成中基本骨架形成的機理,回答了長久困擾學術界的一個科學問題,還發現了一類選擇性高效合成三羰基戊二酸的新類型植物III型聚酮合酶,為基于合成生物學的莨菪堿藥物的異源生產奠定了基礎。100年前Robert Robinson的托品酮(Tropinone)全合成是寫入教科書的天然產物全合成的第一個經典案例,長久以來大多科學家堅信該路線是仿生合成。該研究闡釋的托品酮生物合成途徑與100年前的經典化學合成如出一轍(圖2),為100年前Robert Robinson的化學合成是仿生合成提供了直接的證據,這也是一個有趣的巧合。 

  以上研究成果以“Tropane alkaloids biosynthesis involves an unusual type III polyketide synthase and non-enzymatic condensation為題在線發表Nature Communications。黃勝雄課題組的黃建萍博士、馬小燕博士,張余課題組的研究生方城力為本論文的共同第一作者,上述研究工作得到了國家合成生物學重點研發計劃 (2018YFA0900600),中科院戰略性先導科技專項(XDB27020205),國家自然科學基金(81522044, 31822001 U1702285)和云南省合成生物學重點研發計劃等項目資助。 

  文章鏈接 

 

  1 蛋白質晶體結構示意圖 

 

  2 托品酮生物合成中的化學機制與100年前的托品酮全合成的比較 

(責任編輯:李雪)

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